اختلالات انعقادی-دکترواحدیان

اختلالات انعقادی ارثی می‌توانند سبب خون‌ریزی‌های دوره‌ای (اپیزودیک) به‌خصوص در مفاصل، عضلات و فضاهای بسته شوند. خون‌ریزی می‌تواند خودبه‌خود یا در اثر تروما ایجاد شود.

از نظر کلینیکی، هموفیلی A و B قابل افتراق از یکدیگر نیستند و شدت بیماری بر اساس میزان و درصد کمبود فاکتور مربوطه تعیین می‌شود.

وقتی که کمبود فاکتوری در بدن وجود دارد، بدن مجبور به استفاده از آن فاکتور می‌شود. در صورت مصرف فاکتور جایگزینی، بدن ممکن است علیه آن پادتن‌های آللو (آلوآنتی‌بادی) بسازد که می‌توانند مهارکننده باشند و منجر به کاهش اثر فاکتور و در نتیجه خون‌ریزی شوند.

هموفیلی به دلیل وابستگی به کروموزوم X بیشتر در مردان دیده می‌شود. زنان معمولاً حامل (ناقل) یک موتاسیون هستند و اغلب بدون علامت خواهند بود.

تقریباً ۱ نفر از هر ۱۰٬۰۰۰ مرد در دنیا مبتلا به هموفیلی A است که این میزان حدود ۸۰٪ از کل موارد هموفیلی را شامل می‌شود.

افرادی که هموفیلی خفیف دارند معمولاً خون‌ریزی‌هایشان پس از تروما یا جراحی رخ می‌دهد. در این موارد، فعالیت فاکتورهای ۸ و ۹ اغلب بیش از ۲۵٪ است و در تست‌ها ممکن است قابل تشخیص نباشند. در جراحی‌های وسیع یا ترومای شدید، ممکن است دچار خون‌ریزی شوند.

در موارد متوسط تا شدید کمبود فاکتورهای انعقادی، خون‌ریزی معمولاً با تروماهای خفیف و حتی به‌صورت خودبه‌خود رخ می‌دهد. این خون‌ریزی‌ها اغلب در مفاصل، بافت‌های نرم و عضلات اتفاق می‌افتد.

برای تشخیص هموفیلی باید سطح و فعالیت فاکتورهای ۸ و ۹ را اندازه‌گیری کرد. معمولاً در آزمایش‌ها یک PTT ایزوله طولانی دیده می‌شود و باید سایر فاکتورها نیز بررسی شوند تا کمبودهای دیگر مشخص شود.

هماتوم‌ها در عضلات می‌توانند در کمپارتمان‌ها اتفاق بیفتند و منجر به سندرم کمپارتمان شوند. فشار حاصل ممکن است به عروق شریانی و وریدی و عصب داخل کمپارتمانت آسیب بزند و در نتیجه باعث اختلال عملکرد و آتروفی عضله شود.

مفاصل هدف معمولاً آن‌هایی هستند که مکرراً دچار خون‌ریزی می‌شوند و التهاب و تورم در آن‌ها رخ می‌دهد. این مفاصل ممکن است در طولانی‌مدت نیازمند مداخلات ارتوپدی یا جراحی باشند.

خون‌ریزی‌های تهدیدکننده حیات شامل خون‌ریزی در اوروفارنکس، رتروپریتونئوم و سیستم عصبی مرکزی (CNS) هستند.

عدم درمان هموفیلی می‌تواند منجر به موربیدیته شدید، به‌خصوص مشکلات ارتوپدی و همچنین افزایش مورتالیتی شود.

پس از جنگ جهانی دوم، با توسعه انتقال خون و جداسازی کرایوپرسپیتیتات (cryoprecipitate) از پلاسما، درمان هموفیلی پیشرفت کرد. کرایو شامل فاکتور ۸، فیبرینوژن و فاکتور فون ویلبراند است.

بیماران هموفیلی که قبل از دههٔ ۱۹۸۰ فراورده‌های خونی دریافت کرده‌اند ممکن است به عفونت‌های HIV و هپاتیت C مبتلا شده باشند که عواقب آن شامل بیماری‌های کبدی و برخی انواع سرطان‌ها است.

امروزه فرآورده‌های خونی می‌توانند ویروس‌زدایی شوند و افرادی که پس از سال ۱۹۸۵ تزریق دریافت کرده‌اند، فاکتورهایی با خطر بسیار پایین انتقال عفونت‌های ویروسی دریافت کرده‌اند.

جایگزینی فاکتورهای انعقادی بر اساس دو پروتکل انجام می‌شود: ۱) بدون علامت و پروفیلاکسی منظم؛ ۲) درمان یا پیشگیری در زمان اپیزودهای خون‌ریزی.

در پروفیلاکسی اولیه برای بیمارانی که فعالیت فاکتور کمتر از ۱٪ دارند، فاکتور ۹ دو بار در هفته و فاکتور ۸ سه بار در هفته به‌عنوان درمان نگهدارنده تجویز می‌شود. هدف این است که بیمار تا زمان بلوغ بدون آسیب مفصلی زندگی کند.

فاکتورها باید هر ۲–۳ روز یک‌بار تجویز شوند تا هموستاز اولیه در طول دورهٔ ۱–۳ روز (گسترهٔ ۳–۱۱ روز ذکر شده برای تثبیت) برقرار بماند و ترمبوزهای اولیه تثبیت شوند؛ این کار شانس بازخون‌ریزی را کاهش می‌دهد.

تزریق مکرر فاکتورها هزینهٔ بالایی دارد و ممکن است برای کودکان ناراحت‌کننده باشد. همچنین می‌تواند تولید پادتن‌های مهارکننده (inhibitor) را تحریک کند که موفقیت درمان را کاهش می‌دهد.

در صورت نبود فاکتور، می‌توان از کرایوپرسپیتیتات (cryoprecipitate) استفاده کرد که شامل فاکتور ۸، فاکتور ۱۳، فیبرینوژن و فاکتور فون ویلبراند است و تقریباً ۸۰ واحد فاکتور ۸ دارد.

در جراحی های دهان و دندان، اگر جراحی ضعیف و متوسط باشد، میزان جایگزینی فاکتور C تقریباً تا ۵۰ درصد کافی است و مدت زمان درمان بر حسب شدت کار بین ۱ تا ۳ روز متغیر است.

DDAVP می تواند سطح فاکتور را ۲۸ تا ۳ برابر افزایش دهد و معمولاً این افزایش ۳۰ تا ۶۰ دقیقه بعد از تزریق رخ می دهد. این دارو در مواردی که فاکتور ۸ و فاکتور فون ویلبراند (VWF) تولید می شود، کاربرد دارد.

در موارد شدید هموفیلی که فاکتوری تولید نمی شود، DDAVP جایگاهی در درمان ندارد زیرا ذخیره ای از فاکتور وجود ندارد.

داروهای ضد فیبرینولیتیک معمولاً برای جلوگیری از خون‌ریزی‌های ناشی از جراحی‌ها، خون‌ریزی‌های طولانی لثه، و در طول جراحی‌های ناحیه دهان و دندان استفاده می‌شوند.

دو داروی اختصاصی ضد فیبرینولیتیک عبارتند از E-آمینوکاپروئیک اسید (EACA) و ترانکزامیک اسید که می‌توانند با دوز بر حسب mg/kg و چهار بار در روز برای یک هفته یا بیشتر مصرف شوند.

یکی از مهمترین عوارض هموفیلی تولید آنتی‌بادی است؛ در هموفیلی شدید سیستم ایمنی فاکتور ۸ را غیرخودی تلقی کرده و علیه آن آلوآنتی‌بادی تولید می‌کند.

در بیماران هموفیلی، به ویژه در گروه‌های پرخطر، تولید این مهارکننده‌ها می‌تواند تا بیش از ۸۰ درصد موارد را شامل شود و اسکرینینگ دوره‌ای برای شناسایی این مهارکننده‌ها ضروری است.

واحد اندازه‌گیری مهارکننده‌ها Bethesda units (BU) است و برای نرمال کردن مهارکننده‌ها باید بیش از ۵۰ درصد فاکتور ۸ و ۹ به بیمار داده شود.

معیار تقسیم بیماران به low responders و high responders بر اساس آزمون Bethesda بررسی می‌شود.

بیماران low responders معمولاً کمتر از ۵ BU مهارکننده دارند و به دوزهای بالاتر فاکتور ۸ (۵۰-۱۰۰ U/kg) پاسخ می‌دهند. می‌توان با تزریق دوز زیاد فاکتور، مهارکننده‌ها را حذف کرد و پاسخ بالینی مورد نیاز را گرفت.

برای کنترل خونریزی در بیماران high responders می‌توان از محصولات انعقادی مانند کنسانتره کمپلکس پروترومبین (PCC) یا فاکتور ۷ نوترکیب استفاده کرد که مسیر داخلی و خارجی را bypass می‌کنند.

روش ITI شامل تزریق مداوم و آهسته فاکتور به بیماران است تا بدن آنها فاکتور را خودی تلقی کرده و تولید آنتی‌بادی را متوقف کند. این روش معمولاً طولانی است و احتمال موفقیت آن حدود ۶۰٪ است.

ریتوکسیمب سلول‌های B تولیدکننده آلوآنتی‌بادی را مهار می‌کند و در ترکیب با روش ITI می‌تواند درمان مؤثری برای مهارکننده‌ها باشد.

عارضه‌های ناشی از دریافت خون‌های آلوده قبل از سال ۱۹۸۰ شامل هپاتیت C و HIV است که به شدت بر جمعیت بیماران اثر گذاشته و عمر آنها را کاهش داده و سبب آسیب کبدی و بیماری‌های زمینه‌ای کبدی شده است.

پیوند کبد می‌تواند همزمان با درمان هموفیلی در بیمارانی که نیاز به پیوند دارند انجام شود؛ در صورت پیوند موفق، هموفیلی بیمار نیز درمان می‌شود.

ناقلین هموفیلی به دلیل پدیده لیونیزاسیون که در آن یکی از کروموزوم‌های X غیر فعال می‌شود، معمولاً خون ریزی فعالی ندارند؛ این پدیده باعث می‌شود برخی از سلول‌ها قادر به تولید فاکتور انعقادی باشند و برخی دیگر نه.

در دوران حاملگی، سطح فاکتورهای انعقادی مانند فاکتور ۸ و ۹ معمولاً دو تا سه برابر افزایش می‌یابد؛ اما بعد از زایمان، سطح فاکتور ممکن است به سرعت کاهش یابد و خطر خونریزی افزایش یابد.

کمبود فاکتور XI به عنوان هموفیلی C نیز شناخته می‌شود. نرخ شیوع آن یک در میلیون است، اما در برخی جمعیت‌ها مانند یهودی‌های عراق و اشکنازی‌ها شیوع بیشتری دارد.

برای جلوگیری از خون ریزی بعد از زایمان باید سطح فاکتور را به ۵۰ تا ۷۰ درصد برای سه روز در زایمان طبیعی و برای ۵ روز در سزارین برسانیم. در موارد خفیف می‌توان از DDAVP یا داروهای ضد فیبرینولیتیک استفاده کرد.

بیماران با کمبود فاکتور ۱۱ ممکن است علائم زیر را تجربه کنند:

• خون‌ریزی مخاطی-پوستی مانند بورس، لثه و اپی‌ستاکسیس
• هماچوریا
• منوراژی (خون‌ریزی قاعدگی شدید)
• خون‌ریزی بعد از تروما
• خون‌ریزی بعد از اعمال جراحی (عمدتاً در موارد با سطح بسیار پایین فاکتور ۱۱)

برای جلوگیری از خون‌ریزی می‌توان اقدامات زیر را انجام داد:

1. جایگزینی فاکتور ۱۱ در موارد شدید بیماری
2. تجویز خون کامل تازه منجمد (FFP) با دوز ml/kg ۱۵-۲۰ برای تأمین سطح ۱۰-۲۰ درصد فاکتور ۱۱
3. استفاده از داروهای ضد فیبرینولیتیک (با احتیاط در بیمارانی که هماچوریا دارند)

کمبود فاکتور ۷ معمولاً با طولانی شدن PT و PTT نرمال تشخیص داده می‌شود.

مزایای فاکتور ۷ نوترکیب عبارتند از:

• دستکاری در محل اثر ممانعت‌کننده‌ی tissue factor inhibitor
• بقا یا نیمه عمر بیشتر نسبت به فاکتور ۷ طبیعی
• مناسب برای درمان بیماران هموفیلی A و B که مهارکننده یا آلوآنتی‌بادی تولید کرده‌اند

موارد استفاده شامل:

1. کمبود ارثی فاکتور ۷
2. هموفیلی A و B با مهارکننده و آلوآنتی‌بادی
3. هموفیلی‌های اکتسابی
4. بیماری Glanzmann's thrombasthenia

• اختلالات کبدی
• DIC (گسیختگی منتشر داخل عروقی)
• کمبود ویتامین K

کمبود ویتامین K منجر به کاهش فاکتورهای وابسته به ویتامین K از جمله فاکتورهای VII، IX، X و پروترومبین می‌شود.

وارفارین با مهار آنزیم VKORC1 مانع از احیای ویتامین K غیر فعال و تبدیل آن به فرم فعال می‌شود.

برای پیشگیری از کمبود ویتامین K و اختلالات خونریزی‌دهنده، به همه نوزادان در بدو تولد ویتامین K داده می‌شود.

بیماری‌ها و جراحی‌هایی که جذب ویتامین K را در روده کاهش می‌دهند شامل تغییرات آناتومیک روده یا تغییر در نمک‌های صفراوی یا شیره پانکراس می‌باشند.

ویتامین K به میزان ۱۰ mg تزریق می‌شود و طی ۸-۱۰ ساعت فاکتورهای انعقادی توسط کبد ساخته می‌شوند. در بیماران اورژانسی علاوه بر ویتامین K، فاکتورهای انعقادی با FFP یا PCC نیز تجویز می‌شوند. در بیماران با بیماری کبدی، دوز ویتامین K باید کمتر و به‌صورت خوراکی باشد. در بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند از حداقل دوز ویتامین K برای جلوگیری از اثر ضدانعقادی بیش از حد استفاده می‌شود.

DIC یا Disseminated Intravascular Coagulation یک سندرم کلینیکی-پاتولوژیکی است که مشخصه آن تشکیل گسترده فیبرین در داخل عروق است. شایع‌ترین علل DIC شامل:

• سپسیس باکتریایی
• بدخیمی‌ها (تومورهای solid و تومور liquid مثل AML M3)
• عوارض حاملگی و آسیب به جفت
• تروما، به ویژه به مغز و تماس خون با فسفولیپیدها

رسوب فیبرین در DIC می‌تواند تامین خون ارگان‌ها مانند مغز، ریه، کلیه و کبد را کاهش دهد. فعال شدن مسیرهای انعقادی باعث مصرف فاکتورهای انعقادی و پلاکت‌ها و کاهش سطح آنها می‌شود که می‌تواند منجر به خون‌ریزی شود. همچنین hyperfibrinolysis نیز ممکن است اتفاق بیفتد که باعث خون‌ریزی می‌شود.

آزاد شدن سایتوکاین‌های پیش التهابی مانند IL-6 و TNF-a نقش مهمی در بروز علائم SIRS در DIC ایفا می‌کند. این سایتوکاین‌ها می‌توانند به التهاب و اختلال در عملکرد ارگان‌ها منجر شوند.

یافته های شایع شامل ترومبوز و خون ریزی از اکیموز پتشی، خون ریزی شدید در GI، ریه و CNS است. همچنین ممکن است DIC به صورت آزمایشگاهی تشخیص داده شود.

تشخیص DIC با تظاهرات کلینیکی، اختلال در تست های انعقادی و ترومبوسیتوپنی انجام می شود. PTT، PT و TT افزایش یافته و فیبرینوژن کاهش می یابد.

مورتالیتی DIC بین ۳۰ تا ۸۰ درصد بسته به بیماری زمینه ای، شدت DIC و سن بیمار متغیر است.

درمان DIC شامل درمان بیماری زمینه ای و در صورت نیاز تزریق پلاکت و جایگزینی فاکتورهای انعقادی با استفاده از FFP است.

مهم ترین و حساس ترین تست برای تشخیص DIC سطح FDP است. در سطح نرمال FDP، DIC یک تشخیص نامحتمل است.

در DIC مزمن، سطح پلاسمایی FDP یا D-Dimer افزایش یافته و PT و PTT و فیبرینوژن نرمال یا افزایش یافته و پلاکت نرمال یا به صورت خفیف کاهش یافته است.

پایین فیبرینوژن نشان دهنده فعال بودن پروسه hyperfibrinolysis است که اگر کم تر از mg/dl 100 باشد، نیاز به جایگزینی دارد. معمولاً برای جایگزینی از cryoprecipitate استفاده می‌شود.

هپارین در DIC می‌تواند مصرف فاکتورها را کاهش دهد تا جایگزینی آنها راحت‌تر شود. دوز کم هپارین به صورت تزریقی kg per h 0/1-0/5 در موارد low-grade DIC مرتبط با solid tumor و AML موثر است و همچنین در purpura fulminans ناشی از جراحی‌های giant hemangioma و در طی خارج کردن جنین مرده اندیکاسیون دارد.

برای افتراق DIC نارسایی کبدی و کمبود ویتامین K از هم می‌توان از فاکتورهای VII، V و VIII استفاده کرد:

• اگر فقط کمبود فاکتور VII وجود داشته باشد و فاکتور V و VIII نرمال باشد، علت کمبود ویتامین K است.
• اگر فاکتور V و VII پایین و فاکتور VIII نرمال باشد، علت نارسایی پارانشیم کبد است.
• اگر هر سه فاکتور VII، V و VIII کاهش پیدا کرده باشد، علت DIC است.

درمان با FFP موثرترین روش برای اصلاح هموستاز در بیماران با نارسایی کبد است. تزریق mg/kg 5-10 FFP می‌تواند 10-20 درصد سطح نرمال فاکتورهای انعقادی را تامین کند.

اگر سطح پلاکت کمتر از ۲۰۰۰۰-۱۰۰۰۰ در هر میکرولیتر باشد، پلاکت تجویز می‌کنیم و گرنه نیازی به تجویز پلاکت نیست مگر این که اقدام خون ریزی دهنده مثل جراحی نیاز باشد که در این صورت زیر ۵۰۰۰۰ در میکرولیتر باید پلاکت تجویز کرد.

به خاطر ریسک ترومبوز، تزریق PCC در بیماران با نارسایی کبدی باید اجتناب شود.

اتوآنتی بادی ها می توانند به صورت مستقل یا جزئی از یک بیماری اتوایمیون ایجاد شوند و شایع ترین آن مهار کننده فاکتور VIII است.

تشخیص بر اساس طولانی بودن PTT و نرمال بودن PT و TT است و برای قطعی کردن تشخیص باید mixing test انجام شود.

در این بیماران باید از محصولاتی که بای پس می کنند، مثل PCC و فاکتور VII نوترکیب استفاده کرد.

درمان می تواند به صورت انتخاب اول استروئید به تنهایی یا در ترکیب با داروی ایمونوساپرسور مثل سیکلوفسفاماید باشد.

مورتالیتی این بیماران تقریبا بین ۲۲-۸ درصد به خصوص در هفته های اولی که بیمار مراجعه می کند، می باشد.